Abb. 7.9 Bei der „SAR-by-NMR“-Methode wird in großen, komplexen Mischungen nach kleinen, schwach affinen Liganden eines Proteins, hier Stromelysin, gesucht. Man verwendet dazu 15N-markierte Proteine und vermisst sogenannte 15N-1H-HSQC-Spektren. Macht sich ein Ligand wie Acetohydroxamsäure 7.1 durch spezifische Verschiebung einiger Resonanzen von Aminosäuren bemerkbar, die in die Bindetasche ragen, so kann daraus seine Bindungsgeometrie ermittelt werden (a, d). Anschließend sättigt man die Bindestelle mit diesem Liganden. Mit weiteren NMR-Messungen wird jetzt nach anderen Liganden für benachbarte Bindestellen gesucht. Diese verraten sich durch Verschiebung der Resonanzen räumlich benachbarter Aminosäuren. So wurde 4-Cyano-4’-hydroxy-biphenyl 7.2 als Treffer entdeckt (b, d). Chemische Verknüpfung der beiden Treffer 7.1 und 7.2 mit einer CH2–CH2–O-Brücke ergab mit 7.3 einen nanomolaren Inhibitor der Protease Stromelysin (c, e).: