Abb. 7.10 In Kristalle des Proteins Thermolysin gelang es, kleine Sondenmoleküle (sogenannte „Fragmente“) einzudiffundieren. In (a) wird die Überlagerung mehrerer Strukturen gezeigt, in die Wasser (rote Kugeln), Isopropanol (C-Atome grau), Aceton (C-Atome hellblau), Acetonitril (C-Atome grün) und Phenol (C-Atome violett) eingedrungen sind. Sie beschreiben potenzielle Positionen für funktionelle Gruppen eines Liganden. In (b) ist zusätzlich die Struktur von Benzylbernsteinsäure dargestellt, einem schwach bindenden Inhibitor des Thermolysins. Das Molekül koordiniert mit seiner Säurefunktion das katalytische Zinkion (links). Die beiden Sauerstoffatome der Säuregruppe verdrängen zwei Wassermoleküle, die in der unkomplexierten Struktur zu finden sind. Die andere Carboxylatgruppe bildet mit dem benachbarten Arg 223 eine Salzbrücke. An nahezu gleicher Stelle war das Sauerstoffatom eines Acetonmoleküls gefunden worden. Der Phenylring der Benzylbernsteinsäure fällt nahezu auf die gleiche Position, an der das Phenol in einer Fragmentstruktur gefunden worden war. Benzylbernsteinsäure kann als Startstruktur für eine weitere Optimierung genutzt werden.: