Abb. 30.24 (a) Durch systematischen bioisosteren Ersatz unter Austausch der Reste R1–R4 stehen zahlreiche Benzodiazepine mit abweichendem Wirkprofil und Wirkkinetik für die Therapie bereit. (b) Bindestelle der Benzodiazepine zwischen der α- und γ-Untereinheit. Diazepam 30.40 (grau) und Flumazenil 30.42 (grün) weisen trotz eines ähnlichen chemischen Aufbaus deutlich abweichende Bindungsmoden auf. Dadurch interagiert Flumazenil im Wesentlichen mit der α-Untereinheit. Diazepam platziert seinen Chlorsubstituenten zwischen His 102 und Asn 60 (violette Linie) und bildet polare Wechselwirkungen aus. Der Carbonylsauerstoff der Amidbindung findet mit der OH-Gruppe von Ser 205 (nicht abgebildet) einen Wasserstoffbrückenpartner. Dies sind die einzigen polaren Wechselwirkungen in einer ansonsten sehr hydrophoben Bindestelle, die durch viele aromatische Aminosäuren geprägt wird.